中国原创抗阿尔茨海默症新药首次阐明机制：重塑肠道菌群平衡

　　2018年7月，临床III期揭盲试验结果显示，中国本土研制的抗阿尔茨海默病(AD)原创新药GV-971在认知功能改善的主要疗效指标上达到预期，具有极显著的统计学意义和临床意义，且不良反应事件发生率与安慰剂组相当，安全性好，适合长期服用。

　　4个月之后，2018年11月，国家药品监督管理局接受GV-971新药上市申报。而在这一新药在去年引发全球巨大关注之前，中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉等人已为与此相关的课题进行了长达22年的研究。

　　在等待获准上市期间，围绕GV-971的一些重要机制研究仍在继续。9月6日，知名学术期刊《细胞研究》(Cell Reserch)在线发表了研究论文“Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimers disease progression”，耿美玉等人利用AD小鼠模型发现，在AD发展进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常积累，诱导外周促炎性T helper 1(Th1)细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内原有的M1型小胶质细胞共同活化，导致AD相关的神经炎症发生。

　　更重要的是，研究团队发现首次明确了新型AD治疗药物GV-971的作用机制：通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗AD的效果。

　　研究团队在论文中指出，他们的研究结果强调了肠道菌群失调导致神经炎症在AD进展中的作用，并提出了一种通过重塑肠道菌群来治疗AD的新策略。

　　世界知名阿尔茨海默症专家、美国神经学协会主席、华盛顿大学教授David M。 Holtzman等学者在Cell Research同期发表题为“The microbiome: A target for Alzheimer disease？”的亮点评述。Holtzman等人表示：毫无疑问，这项研究的证据进一步支持了一种新的观点，即应进一步探索通过GV-971或其他策略调节肠道菌群来延缓AD进展。

　　该研究论文由上海绿谷制药有限公司、中科院上海药物研究所、上海交通大学阿尔茨海默病诊断中心等单位合作完成，上海绿谷制药有限公司王薪懿在内的4位研究人员为并列第一作者，耿美玉为通讯作者。

　　值得一提的是，该研究成果发表于《细胞研究》。与这一本土原创新药相呼应的是，《细胞研究》也是一本中国本土成长起来、涵盖细胞生物学的月度同行评审国际科学期刊，由中国科学院主管、中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所主办。目前，该期刊由著名的自然出版集团与中科院上海生命科学研究院合作出版，并隶属于中国细胞生物学学会。近年来，期刊最新影响因子为17.848，已比肩国际顶级期刊Nature、Cell、Science的子刊，成为亚太地区生命科学领域期刊影响因子最高的期刊。

　　抗阿尔茨海默症新靶标：肠道菌群

　　阿尔茨海默症，俗称老年痴呆症，是一种发病进程缓慢的神经退行性疾病。1906年，德国精神病学家和病理学家爱罗斯？阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次发现并以他的名字命名了这种疾病。

　　该疾病甚至被认为或比癌症更难对付。最新统计数据显示，2018年全球有近5000万AD患者，到2050年预计将增加至1.52亿人。目前对于该病的致病机理则众说纷纭，主流假说主要集中在β-淀粉样蛋白(Aβ)堆积以及Tau蛋白质过度磷酸化，此前所有的治疗都集中在消除由此产生的淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结。

　　论文中提到，过去几十年时间里，全球制药巨头和领域内科学家付出巨大努力，寻求缓解阿尔茨海默症进程甚至逆转阿尔茨海默症的药物。然而，他们靶向β淀粉样蛋白或tau蛋白的治疗策略在临床试验中全军覆没。

　　这一困局促使科学家们寻求别的突破口，为这一复杂的疾病开发新的治疗策略，有别于主流的致病机理陆续被提出。